Πυρκαγιά καταστρέφει το Ελληνοσχολείο, που είχε κτιστεί με το ευεργέτημα του Δημ. Ζαμάνη, και την βιβλιοθήκη. Καίγονται 4000 βιβλία και χειρόγραφα. Μετά την καταστροφή, το σχολείο λειτουργεί στα κελιά του ναού της Αγίας Παρασκευής. Μέσα στον 19ο αιώνα λειτουργούσαν στο Μέτσοβο πέντε σχολεία: ένα νηπιαγωγείο, ένα παρθεναγωγείο, δύο δημοτικά (το κεντρικό και του Αγίου Δημητρίου) και ένα Σχολαρχείο με δύο γυμνασιακές τάξεις.
Περίπου το 1850, το Μέτσοβο γίνεται έδρα μουδίρη (διοικητή ναχιγιέ). Ο ναχιγιές ήταν υποδιαίρεση του βιλαετιού ή του καζά και είχε μεγαλύτερη εδαφική ομοιογένεια. Οι ναχιγιέδες απέκτησαν σχετική διοικητική αυτοτέλεια κατά την περίοδο των οθωμανικών μεταρρυθμίσεων και η διαχίερισή τους ανατέθηκε σε μουδίρηδες.
Πεθαίνει στη Χαλκίδα ο Νικόλαος Στουρνάρας, που συγκαταλέγεται μεταξύ των εθνικών ευεργετών της Ελλάδας. Ο Νικόλαος Στουρνάρας γεννήθηκε το 1806 στο Μέτσοβο. Ήταν ανιψιός από αδελφή του εθνικού ευεργέτη Μιχαήλ Τοσίτσα. Μόλις τέλειωσε τις σπουδές του στην ιδιαίτερη πατρίδα του μετέβη στο Λιβόρνο της Ιταλίας όπου εργάστηκε στον εμπορικό οίκο των Τοσίτσα. Κατόπιν εστάλη στο Παρίσι για σπουδές στην Σχολή Εμπορίου και Βιομηχανίας. Μετά την αποπεράτωση των σπουδών του εγκαταστάθηκε στην Αλεξάνδρεια ως βοηθός του θείου του Μιχαήλ Τοσίτσα και στην συνέχεια ως διευθυντής του εμπορικού οίκου των Τοσίτσα. Προέβη στην αγορά μεγάλων κτημάτων στην Φθιώτιδα και παράλληλα έκανε σημαντικές δωρεές σε εκπαιδευτικά ιδρύματα και φιλανθρωπικά καταστήματα της Αλεξάνδρειας, των Αθηνών καθώς και για τη θεμελίωση σχολείου στο Μέτσοβο. Το 1853 ήρθε στην Ελλάδα για να ασχοληθεί με αναπτυξιακά έργα όπου και πέθανε αιφνιδίως. Στη διαθήκη του αφήνει σημαντικά ποσά για αγαθοεργούς σκοπούς, για τα σχολεία του Μετσόβου και της Αλεξάνδρειας και για την ίδρυση Πολυτεχνικής Σχολής στην Ελλάδα.
Το 1787, ο Αλή πασάς γίνεται διοικητής (Derbendler) στο σαντζάκι των Τρικάλων, όπου ανήκε το Μέτσοβο, και εν συνεχεία πασάς των Ιωαννίνων. Ο Αλή Πασάς Τεπελενλής (1741-1822), κατόρθωσε να δημιουργήσει ένα «κράτος εν κράτει» και να κυριαρχήσει στο μεγαλύτερο μέρος των δυτικών οθωμανικών επαρχιών, εκμεταλλευόμενος την αδυναμία της Υψηλής Πύλης. Στο απόγειο της δύναμής του, έφτασε να εξουσιάζει μια ευρύτατη περιοχή που περιλάμβανε μεγάλο μέρος της σημερινής Αλβανίας και της σημερινής Ελλάδας. Ηγέτης χαρισματικός, συγκέντρωσε στα χέρια του αμύθητο πλούτο και κατόρθωσε να οργανώσει ισχυρό στρατό και μια αποτελεσματική διοικητική μηχανή. Ανεκτικός προς τις άλλες θρησκείες, χρησιμοποίησε πολλούς χριστιανούς σε ανώτερες στρατιωτικές και διοικητικές θέσεις.
Το 1719, δημιουργείται από τους Γάλλους αποθήκη Βλαχικών προϊόντων στο Μέτσοβο με στόχο το εξαγωγικό εμπόριο. Ο Γάλλος περιηγητής Pouqueville αναφέρει ότι από την εποχή του Λουδοβίκου ΙΔ’ (17ος αι.), οι Γάλλοι προμηθεύονταν μαλλί και δέρματα από τους Βλάχους. Από τον 18ο αιώνα, το εξωτερικό εμπόριο βρίσκεται σε ακμή και Μετσοβίτες έμποροι είχαν εμπορικούς οίκους σε Βενετία, Νάπολη, Τεργέστη, Μασσαλία, Βιέννη, Μόσχα, Οδησσό, Κωνσταντινούπολη, Θεσσαλονίκη, Σέρρες και Αλεξάνδρεια. Το Μέτσοβο γίνεται εμπορικό κέντρο, μεγαλύτερης σημασίας από τα Ιωάννινα.
Στις 25 Μαΐου 1759, ιδρύεται επίσημα το Ελληνοσχολείο στο Μέτσοβο, με κληροδότημα του Στέριου Στάνου. Ελληνοσχολεία ονομάζονταν σχολεία δευτεροβάθμιας εκπαίδευσης, συνήθως όμως το ίδιο Ελληνοσχολείο περιλάμβανε και δημοτικό. Στο Μέτσοβο λειτουργούσαν σχολεία και πριν από αυτή τη χρονολογία, τουλάχιστον από τις αρχές του 19ου αιώνα, ωστόσο το 1759 τοποθετείται η επίσημη ίδρυση του Ελληνοσχολείου: τότε δόθηκε η άδεια από τις οθωμανικές αρχές για την επισκευή της εκκλησίας της Αγίας Παρασκευής, στα κελλιά της οποίας στεγάστηκε το σχολείο ως το 1817. Το πρώτο αυτό σχολείο είχε ένα δάσκαλο και δύο υποδιδασκάλους και συντηρούνταν από το κληροδότημα του Στάνου, το απόθεμα της Μονής του Αγίου Νικολάου και άλλα ευεργετήματα Μετσοβιτών.
Επιστολή του 1766 σχετικά με την πρόσληψη του δασκάλου Τριαντάφυλλου Κύρκου Στάνου αναφέρει: «…οι υπογραφόμενοι ιερείς τε και προεστώτες της χώρας ταύτης μετζόβου, συνεφωνήσαμε σήμερον με τον κυρ τριαντάφυλον κύρκου στάνου να σταθεί διδάσκαλος των ελληνικών μαθημάτων, επτά ολόκληρους χρόνους.»
Το 1659, χορηγούνται φορολογικά και πολιτικά προνόμια από τον Σουλτάνο Μεχμέτ Δ’ λόγω των υπηρεσιών που προσφέρουν οι Μετσοβίτες ως «ντερμπεντζήδες» (φύλακες του δερβενίου/ορεινής διάβασης). Οι κάτοικοι της περιοχής του Μετσόβου απαλλάσσονται από τους τακτικούς και έκτακτους φόρους που πληρώνουν οι χριστιανοί υπήκοοι άλλων περιοχών, με τον όρο να προκαταβάλουν κάθε έτος κατ’ αποκοπή τον αναλογούντα φόρο.
Από τον 17ο αιώνα, το Μέτσοβο διοικείται από βοϊβόδα (υψηλόβαθμο Οθωμανό αξιωματούχο). Τον 17 αιώνα εισάγεται στην οθωμανική αυτοκρατορία ο θεσμός του μουκατά: ένα πρόσωπο που δεν ανήκε στην τιμαριωτική ιεραρχία είχε τη δυνατότητα να εισπράττει τους φόρους μιας περιοχής προκαταβάλλοντας στο κρατικό ταμείο ένα προκαθορισμένο χρηματικό ποσό. Ο μισθωτής αυτός των φόρων της περιοχής γινόταν ταυτόχρονα και ο διοικητής της. Όταν η περιοχή ήταν καζάς, ο διοικητής ονομαζόταν βοϊβόδας. Γι’ αυτό και το Μέτσοβο το διοικεί, από τον 17ο αιώνα, βοϊβόδας.
Την 17η Μαΐου 1617, ο Νικόλαος Μπασδάνης ή Βλαχονικόλας από το Μέτσοβο, που είχε ασπαστεί το Ισλάμ και επέστρεψε στον χριστιανισμό, θανατώθηκε στα Τρίκαλα. Θα αναγνωριστεί ως Νεομάρτυρας και προς τιμήν του θα κατασκευαστεί στο Μέτσοβο το 1800 μικρό παρεκκλήσι προσκολλημένο στο μοναστήρι Αγίου Νικολάου.
Σύμφωνα με οθωμανική απογραφή του 1454-55, το Μέτσοβο με άλλους έξι οικισμούς (πιθανόν: Μηλιά, Ανήλιο, Βουτονόσι, Δερβεντίστα /Ανθοχώρι, Κουτσούφλιανη /Πλατάνιστος και Μαλακάσι), με τους οποίους σχηματίζει ένα είδος «κοινότητας» (Χωρίον Μετσόβου), υπάγεται ως τιμάριο του Ομέρ μπέη στο σαντζάκι (διοικητική περιφέρεια) και τον καζά (επαρχία) Τρικάλων. Συνολικά καταγράφονται 700 φορολογήσιμες οικογένειες, 41 χήρες και 52 άγαμοι.
Η περιοχή της Ηπείρου και το Μέτσοβο κατακτούνται από τους Οθωμανούς περίπου στα μέσα του 15ου αιώνα. Το Μέτσοβο εντάσσεται στο σαντζάκι (διοικητική περιφέρεια) των Τρικάλων και, από τα μέσα του 19ου αιώνα, στο πασαλίκι των Ιωαννίνων. Θα παραμείνει εκεί έως το 1912, όταν, με τον Α΄ Βαλκανικό Πόλεμο, θα τεθεί τέλος στην οθωμανική κυριαρχία. Κατά την περίοδο αυτών των πέντε αιώνων, η βλαχόφωνη ορεινή κοινωνία του Μετσόβου συμμετέχει στην οικονομική ζωή της αχανούς αυτοκρατορίας καταβάλλοντας τους επιβεβλημένους από την κεντρική διοίκηση φόρους και αναπτύσσοντας εμπορικές σχέσεις με ένα ευρύτατο δίκτυο κέντρων, το οποίο περιλαμβάνει την ίδια την Κωνσταντινούπολη αλλά και υπερβαίνει τα σύνορα του οθωμανικού κράτους. Ταυτόχρονα, το Μέτσοβο αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της οθωμανικής διοικητικής και στρατιωτικής οργάνωσης, κάποτε μάλιστα ως έδρα Οθωμανών αξιωματούχων. Οι αλλαγές που συμβαίνουν στην αυτοκρατορία, ιδιαίτερα οι οθωμανικές μεταρρυθμίσεις τον 19ο αιώνα, επηρεάζουν αναπόφευκτα και την εξέλιξη της μετσοβίτικης κοινωνίας και οικονομίας. Από τα μέσα του 19ου αιώνα, το Μέτσοβο γνωρίζει μεγάλη οικονομική άνθηση, αναπτύσσεται η εκπαίδευση και κατασκευάζονται έργα κοινής ωφέλειας χάρη στα κληροδοτήματα των ευεργετών.
